患红斑狼疮,是免疫系统这个细胞在“作妖”,终于有办法对付了

来源:网络整理 2020-07-27

      许多病友对系统性红斑狼疮(SLE)的治疗相当熟悉了。不过,您知道SLE是怎么来的吗?身体好好的,怎么就被“狼”盯上了?其实,SLE的发病和人体B淋巴细胞的免疫功能异常可是大有关联,今天小编就来和大家聊一聊这个B细胞到底是如何“作妖”。

好好的B细胞,怎么就“作妖”了?

生而为人,我们体内有着庞大而复杂的免疫系统来应对各种各样的威胁,比如病毒、细菌、真菌等外来病原体的入侵、身体内产生的异常等等。构成免疫系统的,包括免疫器官、免疫细胞,还有各种细胞因子。而我们今天要说的,就是与SLE发病密切相关的B细胞,它的全名叫B淋巴细胞,之所以“姓”B,是因为它来源于骨髓(Bone Marrow),取自英文首字母。

在免疫系统中,B细胞可谓是“C位”担当,它的主要作用是在受到外来病原体的刺激后,生成大量抗体来抗击病原体,所以B细胞一旦出了异常,肯定会对免疫系统造成严重的影响。

SLE的发病就是其中一个例子。最新医学发现,SLE的发病与B细胞受到某些不明原因的刺激、生成大量异常的自身抗体有着很大的关系。这些异常的自身抗体,在人体内并不会起到保护作用,反倒会把一些正常的细胞当成“外物”来攻击,就好比“自己人不认自己人”,这就导致了SLE患者的各种症状和器官损伤[1]。

因此很早就有科学家提出,治疗SLE可以采用生物制剂,“点对点地”靶向清除这些产生自身抗体的异常B细胞。但很可惜,与银屑病、强直性脊柱炎等同样都是自身免疫性疾病相比,过去数十年来生物制剂在治疗SLE方面的进展并不顺利,例如直接靶向“杀伤”B细胞的单抗类药物,在临床试验中的疗效就相对不太显著。既然无法直接清除异常B细胞,那么换个思路——抑制异常B细胞的成熟和增殖行不行呢?

管好“异常B细胞的一生”,就是管理好SLE

和人体内的其它细胞一样, B细胞的一生也要经历未成熟、成熟、分化和增殖的过程,尤其得在免疫系统中历练一番,才能成为“免疫大军”中的重要一员。

这个艰难的成长之路是这样子的:首先,B细胞在骨髓中需要经历未成熟-成熟阶段(过程太复杂了,暂且不表);随后,成熟的B细胞来到免疫系统后,需要在外来病原体的刺激下,分化为浆细胞,而浆细胞将进一步分泌出抗体,对抗病原体。同时,B细胞也要加把劲努力增殖,就像是一变二、二变四、四变八……B细胞数量多了,分化出的浆细胞才能产出大量抗体,最终帮助人体打赢“免疫保卫战”。

所以,从未成熟到成熟,从成熟到分化、增殖,是B细胞的一生中都要经历的两大阶段。当然,这些复杂的过程不能由B细胞自己单独闯关,需要许多细胞因子来帮忙。

在这些辅助的细胞因子当中,B淋巴细胞刺激因子(BLyS)增殖诱导配体(APRIL)就特别重要了,前者主要促进未成熟的B细胞转化为成熟的B细胞,并且能延长成熟B细胞在体内的寿命;而后者则是刺激成熟B细胞的增殖,使它们的数量增多。

也就是说,B细胞经历的两大阶段,都是由BLyS和APRIL来分别做调控,它们在整体上管理了“B细胞的一生”。正常情况下是这样的,那么当B细胞“黑化”,产生异常,BLyS和APRIL这两个细胞因子也就成为了“帮凶”。

有研究发现,SLE患者体内的BLyS和APRIL因子水平,都与症状的严重程度有关。因此,科学家就猜想,能否同时抑制这两个因子来控制病情呢?因为理论上抑制BLyS,就能阻止未成熟的异常B细胞分化为成熟的异常B细胞,成熟的异常B细胞数量少了,导致SLE的自身抗体也就少了,症状就能得到缓解;而一并抑制APRIL,就能控制现有的成熟的异常B细胞,减少分泌自身抗体,延缓SLE的疾病进展。

简单来说,一个是间接抑制,另一个是直接抑制,双管齐下、同时作用才能更有效地控制SLE病情。这一联想就为后来研发“APRIL+BLyS”双靶点生物制剂奠定了理论基础[2]。

“APRIL+BLyS”双靶点生物制剂研发,长江后浪推前浪

但在SLE治疗领域,针对“APRIL+BLyS”双靶点生物制剂的研发,一开始却是处处碰壁。

最早靶向BLyS和APRIL因子的生物制剂是阿塞西普(atacicept),但它在II期临床试验中失败了,没能达到评价疗效的主要终点——在SLE反应指数(SRI4)上没有优势,而且副作用也比较大。而在另一项预防SLE复发的试验中,大剂量的阿塞西普也可能导致患者出现治疗风险[3][4]。

常说,艰难时时有。SLE长期以来被视为是最难攻克的疾病之一(难度绝对不亚于阿兹海默症),在治疗SLE的道路上,生物制剂碰的壁又何止这一回?虽然阿塞西普在疗效和安全性上没达标,但并不代表同时靶向BLyS和APRIL的思路是错的,药物研发还可以长江后浪推前浪,不断进步嘛。由荣昌生物主导的在研新药泰它西普(Telitacicept),就是一款非常有前景的双靶点生物制剂。

据资料显示,泰它西普的开发采用了生物信息技术,把抑制BLyS和APRIL的蛋白融合在一起,所以是一类“抗体融合蛋白”的药物。注意这里的重点是“融合”二字,说明这类药物可组装、可修饰蛋白,大白话就是可以提升药物的有效性和安全性。所以,在临床早期试验中就发现,泰它西普与BLyS和APRIL两种因子的结合能力就整整提升了一倍,疗效不仅获得了显著提升,治疗安全性也比较好[5]。

“前浪”未完成的任务,“后浪”泰它西普做到了。在2019年美国风湿病学会年会(ACR 2019)上,泰它西普的临床II期试验结果,作为年会的突破性成果之一被公布,我国北京协和医院风湿免疫科的吴迪博士在会议上进行了口头报告。

吴迪博士代表泰它西普临床试验研究团队在ACR大会做口头报告

这项临床试验于2015年启动, 是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究,共入组249例SLE患者,评价泰它西普治疗SLE的疗效和安全性,每周一次分别接受160、240毫克泰它西普治疗或使用安慰剂。

试验结果显示[6],160/240毫克泰它西普组的SRI4应答率分别为68.3%和75.8%,都显著优于安慰剂组的33.9%。在安全性方面,呼吸道感染、注射部位反应等不良事件的发生率基本与安慰剂组相当,严重性也相似,患者对治疗的耐受性良好

正是基于这样鼓舞人心的结果,泰它西普已经向国内药监局(NMPA)提交了上市申请,最快有望在今年内实现获批,而美国食品药品监督管理局(FDA)也授予了泰它西普快速审批通道(Fast Track)的资格。据消息称,泰它西普临床III期试验已经在国内迅速开展,并有望今年内在美国同步启动,争取在更广泛的样本群体中检验其疗效和安全性

总体而言,泰它西普作为“APRIL+BLyS”双靶点生物制剂,一方面能够阻止已经成熟的异常B细胞继续分泌自身抗体,另一方面也能够阻止未成熟的异常B细胞向成熟的细胞转化。也就是把成熟的和未成熟的异常B细胞都“一网打尽”,这就好比把SLE病友的当下和未来都照顾到了。期待这样的好药尽早上市,为众多SLE病友带来新的治疗选择!

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